Der Main-Radweg führt durch abwechslungsreiche Landschaftsbilder Frankens und Südhessens. Durch die kurvenreiche Form des Flusses ist ein schöner Mix zwischen grünen Wiesen und lieblichen sonnigen Weinbergen gegeben. Die von Entdeckern und Genießern geschätzten Haßberge, werden als Grenze zwischen Wein- und Bierfranken bezeichnet. Der Main-Radweg ist gefüllt mit kulturhistorischen Attraktionen, er hat fast die komplette Route echte Radwege, welche direkt am Mainufer entlanglaufen. Nur in vereinzelten Fällen sind Schotterwege zu überwinden. An dem Weißen und dem Roten Main, den beiden Quellflüssen des Mains, kann jeder Radfahrer die Ursprüngliche Natur bewundern. Ebenfalls reizvoll sind die Landschaften zwischen Schweinfurt und Aschaffenburg.
Der Main-Radweg bekam als bundesweit erste Radroute 5 Sterne vom ADFC, was hauptsächlich an den fast durchgängig asphaltierten Straßen und den vielen Übernachtungsmöglichkeiten lag. Außerdem ist die Radroute fast komplett Autofrei.
Als wichtige Stationen auf dem Main-Radweg gelten Bayreuth, Schweinfurt, Würzburg, Aschaffenburg, Frankfurt am Main und Mainz.